10 Jahre nach 'Scream 3' legen sich Neve Campbell, David Arquette und Courteney Cox erneut mit Ghostface an, diesmal mit Unterstützung einer jüngeren Generation von Horrorfans. Zwar nichts Neues, aber immer noch ein gelungens Katz und Maus Spiel.
'Was ist Ihr Lieblingshorrorfilm?' Mit einem Anruf und einer Stimme, die man nie mehr vergisst, begann die grausame Mordserie in Woodsboro. Seitdem hat Sidney ihre Heimatstadt nicht mehr besucht. Doch auf der Lesereise zu ihrem aktuellen Buch stimmt die inzwischen erfolgreiche Autorin zu, in der Kleinstadt Halt zu machen. Ex-Sheriff Dewey und die Journalistin Gale - mit ihr die einzigen Überlebenden von damals - bereiten ihr ein herzliches Wiedersehen. Auch Sidneys Tante, ihrefast erwachsene Cousine Jill sowie deren beste Freunde Kirby und Charlie freuen sich über Sidneys Ankunft.
Mit ihrem Besuch jähren sich allerdings auch die Woodsboro-Morde und rufen einen alten, totgeglaubten Bekannten auf den Plan: Ghostface ist zurück und mit ihm seine sadistische Jagd auf Sidney und ihre Freunde! Mittlerweile haben sich jedoch die Regeln für Horrorfilme geändert: Das Unerwartete ist längst Klischee und auch Jungfrauen werden nicht mehr verschont. Es wird Zeit, dass jemand Neues stirbt...